Многие люди, вынужденные бороться с исключительно агрессивной формой рака крови — острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), выживаемость менее пяти лет.
Единственное лечение — пересадка костного мозга — часто не подходят для этих больных. Теперь международная группа ученых сообщает в Nature Cell Biology о давно забытой части внутреннего механизма лейкозной клетки под названием сплайсингосома (spliceosome), где они нашли гиперактивную форму белка под названием IRAK4, который включает у канцерогенных клеток «безумное размножение».
Когда в лабораторных тестах они нацелились на гиперактивную форму IRAK4, чтобы заблокировать ее функцию в клетках ОМЛ, а ОМЛ-клетки пациентов пересаживались на иммуносупрессированных мышей, экспериментальное лечение привело к значительному сокращению лейкозных клеток. По словам Даниэля Старчиновски, к.м.н., старшего исследователя мультиинституционального исследования и части Института рака и болезней крови в Детском Медицинском Центре Цинциннати, это также продлило выживаемость в моделях животных.
В этом исследовании и других проектах в лаборатории Старчиновски и его коллеги тестируют существующие препараты, которые могут нацеливаться на гиперактивный IRAK4 в лейкозных клетках. Они также разрабатывают перспективный препарат, который более эффективно ингибирует гиперактивный IRAK4 для лечения ОМЛ и его предшественника, миелодиспластических синдромов (МДС).
Старчиновски сказал, что с дополнительными доклиническими испытаниями и разработками, исследователи хотели бы в течение нескольких лет получить свой, все еще неназванный, ингибитор IRAK4, готовый для первоначальных клинических испытаний у пациентов с ОМЛ. По его словам, необходимость в новых методах лечения рака крови является неотложной.
«Мы мало что можем сделать для этих пациентов. Даже новые препараты, которые сейчас быстро отслеживаются в процессе разработки, могут дать только еще шесть месяцев выживания», — сказал Старчиновский. «Лечебный вариант — пересадка костного мозга, но большинство этих пациентов не подходят. Медицина сейчас действительно отчаянно нуждается в чем-то, что может помочь этим пациентам.»
По данным исследователей, результаты этой работы, включая использование ингибирующих IRAK4 препаратов, потенциально могут повлиять на около 20% пациентов с ОМЛ-МДС. Но это важно, говорят они. Теперь, когда они знают, что нужно присмотреться к этой, казалось бы, неясной, крошечной молекулярной машине в ядре клетки — сплайсингсоме — это создает способ найти ошибки генетического кодирования, которые питают другие подмножества ОМЛ, которые также зависят от гиперактивного IRAK4.
Секвенирование в сплайсингсоме
Хотя сплайсингсома невидима невооруженным глазом, она важна. В процессе нарезания кубиками и сплайсинга, сплайсингсома редактирует ненужные фрагменты кодирования РНК, называемые интронами или экзонами. Затем она сращивает свободные обрезанные концы РНК вместе, чтобы специфические белки выполняли свою работу правильно.
Но в клетках ОМЛ есть мутации в гене U2AF1, которые приводят к ошибкам сплайсинга РНК. Когда U2AF1 функционирует нормально, правильные обрезанные концы РНК склеиваются вместе. Но когда мутированная форма U2AF1 производит неправильно сформированные молекулы РНК IRAK4, это приводит к версии белка IRAK4 с дополнительными кодирующими последовательностями, называемыми IRAK4-L (или long). Вместе они захватывают молекулярные процессы врожденной иммунной системы и запускают онкогенез в миелоидных клетках крови.
Глобальное усилие
Включая первого автора Молли Смит, аспиранта и члена лаборатории Старчиновского, исследование было результатом сотрудничества восьми учреждений в США и Оксфордского университета в Англии. Фокус на IRAK4 начался более пяти лет назад, когда детский онколог в Цинциннати Какаджан Комуров, работающий над отдельным исследовательским проектом, заметил, что каждый раз, когда он анализировал раковые клетки у пациентов, он видел высокий уровень белка IRAK4 с дополнительными кодирующими последовательностями.
После того, как Комуров поделился своими наблюдениями со Старчиновским, во время случайной встречи в коридоре на работе, они запустили новый проект, в который вошли детский биоинформатик Цинциннати Натан Саломонис, кандидат медицинских наук, и Гаурав Чаудхари, к.м.н., и Амит Верма, доктор медицины, в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, Нью-Йорк.
Совместно с группой, удалось совместить биологическое тестирование моделей лейкемии в лаборатории и глобальный анализ данных генетического секвенирования с использованием биоинформатики и системной биологии. Они также смогли проанализировать данные из массивного Атласа генома рака, по сути, цифровой энциклопедии всех генов (и известных связанных с ними процессов), связанных с раком.
Поскольку доклинические результаты являются результатом экспериментов в клеточных линиях и моделях мышей, исследователи тщательно подчеркивают, что их результаты нельзя проецировать на людей. Тем не менее, исследователи говорят, что им рекомендуется зайти достаточно далеко, чтобы разработать новые и потенциально эффективные целевые методы лечения рака крови, которых сейчас категорически мало.
Источник: Cincinnati Children’s Hospital Medical Center