Представьте, что ВИЧ — это запечатанная жестяная банка: если вы ее откроете, что вы найдете внутри? Международная группа, возглавляемая исследователями из Исследовательского Центра Монреальского Университета (University of Montreal Hospital Research Centre — CRCHUM), Медицинской Школы Университета Тафтса и Мельбурнского Университета, считают, что они знают. Впервые они визуализировали, как выглядит «открытая банка» вируса иммунодефицита человека, раскрывая ранее неизвестную форму вируса и очень подробное изображение уязвимостей вируса.
Опубликованный 10 апреля в журнале Cell Host & Microbe, этот крупный научный прорыв стал возможен благодаря использованию молекулярного «консервного ножа» для выявления частей вирусной оболочки, которые могут быть нацелены антителами.
«Характеристика новой формы вирусной оболочки раскрывает уникальные детали уязвимости ВИЧ, которые могут быть полезны в стратегиях, направленных на его уничтожение», — сказал Андрес Финци, один из ведущих авторов исследования, исследователь CRCHUM и профессор Монреальского Университета. «Это, безусловно, открывает новые пути в борьбе с этим смертельным вирусом.»
Когда ВИЧ заражает клетки иммунной системы человека, он использует рост своей оболочки, чтобы прикрепиться к определенным рецепторам на клетках, называемым CD4 и CCR5. Связывание с рецептором CD4 вызывает изменения в форме оболочки, которые позволяют вирусу заразить клетку-хозяина. Новое исследование описывает использование малогабаритных CD4 — миметических соединений, разработанных и синтезированных в Университете Пенсильвании, чтобы заставить вирус открыться и обнажить уязвимые части его оболочки, позволяя клеткам иммунной системы убивать инфицированные клетки.
В более раннем исследовании, опубликованном в PNAS в 2015 году, исследователи во главе с Финци показали, что разоблачение этих уязвимых частей оболочки облегчает уничтожение инфицированных клеток с помощью механизма, известного как антителозависимая клеточная цитотоксичность (antibody-dependent cellular cytotoxicity — ADCC).
Как описать уязвимости ВИЧ
Исследователи Tufts смогли визуализировать ранее неизвестную форму вирусной оболочки с помощью новой технологии — одномолекулярного резонансного переноса энергии Ферстера (single-molecule Förster resonance energy transfer), или smFRET, — которая позволяет исследователям видеть, как различные элементы оболочки движутся относительно друг друга. Это дает прямой способ увидеть, что оболочка ВИЧ — это динамическая машина с движущимися частями, которая позволяет ей принимать различные формы в ответ на раздражители, такие как антитела или небольшие молекулы.
«Мы надеемся, что визуализация формы вирусной оболочки поможет в разработке вакцинных кандидатов, которые специально используют ADCC», — сказал Джеймс Манро, ведущий автор исследования и доцент молекулярной биологии и микробиологии в Медицинской Школе Университета Тафтса, который был частью команды, которая впервые использовала smFRET, чтобы лучше понять, как вирус ВИЧ-1 заражает человеческую клетку в режиме реального времени. «В тайском испытании вакцины на сегодняшний день единственное испытание вакцины, которое показало скромный уровень защиты от ВИЧ-инфекции, генерация антител с активностью ADCC была одним из факторов, коррелирующих с защитой от вируса.»
Результаты smFRET были подтверждены с помощью криоэлектронной микроскопии (cryo-EM), метода, принятого почти 20 лет назад Изабель Руйе, ведущим автором исследования и доцентом Мельбурнского Университета, который недавно получила признание научного сообщества.
«Поразительно, как вирусы защищают себя. Современные подходы, такие как одночастичный cryo-EM, теперь позволяют детально рассмотреть молекулярные механизмы, разработанные в ходе эволюции. Непосредственная визуализация молекул на поверхности ВИЧ позволит нам разработать стратегии лечения болезни. Это сбывшаяся мечта!»- сказала Руйе.
В 2017 году почти 37 миллионов человек жили с ВИЧ. Ежедневно в органы здравоохранения по всему миру поступают сообщения о 5000 новых случаев инфицирования.
Источник: University of Montreal Hospital Research Centre (CRCHUM)