Американские и польские ученые, сообщив в журнале Science Advances, изложили новое обоснование разработки лекарства COVID-19 — блокирование молекулярных «ножниц», которые вирус использует для производства вирусов и отключения человеческих белков, имеющих решающее значение для иммунного ответа.
В этом исследовании принимали ученые из Научного центра здоровья Университета Техаса в Сан-Антонио (UT Health San Antonio) и Вроцлавского университета науки и техники. Информация, собранная американской командой, помогла польским химикам разработать две молекулы, которые ингибируют специальный «скальпель», фермент под названием SARS-CoV-2-PLpro.
SARS-CoV-2-PLpro способствует заражению, воспринимая и обрабатывая как вирусные, так и человеческие белки, сказал старший автор Шон К. Олсен, научный руководитель, адъюнкт-профессор биохимии и структурной биологии в Медицинской школе Джо Р. и Терезы Лозано Лонг в UT Health San Antonio.
«Этот фермент производит двойной удар», — сказал доктор Олсен. «Он стимулирует высвобождение белков, необходимых для репликации вируса, а также ингибирует молекулы, называемые цитокинами и хемокинами, которые сигнализируют иммунной системе атаковать инфекцию», — сказал доктор Олсен.
SARS-CoV-2-PLpro режет человеческие белки убиквитин и ISG15, которые помогают поддерживать целостность белка. «Фермент действует как молекулярные ножницы», — сказал доктор Олсен. «Он отделяет убиквитин и ISG15 от других белков, что полностью изменяет их обычное поведение.»
Команда доктора Олсена, расшифровала трехмерные структуры SARS-CoV-2-PLpro и двух молекул ингибиторов, которые называются VIR250 и VIR251. Рентгеновская кристаллография проводилась в Аргоннской национальной лаборатории близ Чикаго.
«Наш сотрудник, доктор Марцин Драг, и его команда разработали ингибиторы, которые очень эффективны в блокировании активности SARS-CoV-2-PLpro, но не распознают другие подобные ферменты в клетках человека», — сказал доктор Олсен. «Это критический момент: ингибитор специфичен для этого одного вирусного фермента и не вступает в перекрестную реакцию с человеческими ферментами с аналогичной функцией.»
Специфичность будет ключевым определяющим фактором терапевтической ценности в будущем, сказал он.
Американская команда также сравнила SARS-CoV-2-PLpro с аналогичными ферментами из коронавирусов последних десятилетий, SARS-CoV-1 и MERS. Они узнали, что SARS-CoV-2-PLpro обрабатывает убиквитин и ISG15 значительно иначе, чем его аналог SARS-1.
«Один из ключевых вопросов заключается в том, объясняет ли это некоторые различия, которые мы видим в том, как эти вирусы влияют на людей, если вообще влияют», — сказал доктор Олсен.
Понимая сходства и различия этих ферментов в различных коронавирусах, можно разработать ингибиторы, которые эффективны против нескольких вирусов, и эти ингибиторы потенциально могут быть модифицированы, когда в будущем появятся другие варианты коронавируса, сказал он.
Источник: University of Texas Health Science Center at San Antonio