Калифорнийский Университет, Риверсайд, исследовательская группа придумала новый подход к таргетингу раковых клеток, который обходит проблему, с которой сталкиваются в настоящее время доступные лекарства от рака.
Целью рака часто является белок-изгой, который сигнализирует раковым клеткам бесконтрольно размножаться и вторгаться в органы. Появились современные лекарства от рака, которые работают, устанавливая тесную связь между лекарством и определенной аминокислотой цистеином, одной из 20 природных аминокислот, составляющих наши белки. Цистеин уникален тем, что он может реагировать со специфическими органическими функциональными группами с образованием сильной молекулярной связи.
Только несколько новых лекарств от рака, нацеленных на цистеин, были недавно одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Проблема исследователей рака заключается в том, что цистеин редко встречается в местах связывания раковых мишеней, ограничивая применение этого подхода только несколькими лекарственными мишенями.
В настоящее время исследовательская группа Калифорнийского Университета решила эту проблему, изучив разработку препаратов, нацеленных на другие потенциально реактивные аминокислоты, такие как лизин, тирозин или гистидин, которые чаще встречаются в месте связывания цели.
Исследователи также рассмотрели еще одну проблему: целью, которую они использовали для доказательства концепции, было белково-белковое взаимодействие, или PPI (protein-protein interaction). PPI представляют собой большой класс возможных терапевтических мишеней, для которых разработка эффективных лекарств особенно сложна. Это связано с тем, что PPI не имеют четко определенного и глубокого связывающего кармана, в котором лекарства могут быть плотно связаны.
«На сегодняшний день есть только один препарат, одобренный FDA, который был разработан, чтобы антагонизировать или блокировать цель PPI», — сказал Маурицио Пеллеккья, профессор биомедицинских наук в Медицинской школе, который возглавлял исследование. — Только несколько человек прошли клинические испытания. Наш подход обеспечивает новые и эффективные пути для получения мощных и селективных антагонистов PPI путем разработки препаратов, которые могут реагировать с остатками лизина, тирозина или гистидина, которые повсеместно присутствуют на связующих интерфейсах PPI.»
Результаты исследования опубликованы в журнале Medicinal Chemistry.
Пеллеккья, который возглавляет кафедру Даниэля Хейса в области исследований рака в Калифорнийском Университете, объяснил, что академические исследователи, биотехнологическая промышленность и фармацевтические компании активно занимаются разработкой «ковалентных препаратов», которые необратимо связываются со своими целями. Те, которые нацелены на раковые клетки, чаще всего нацеливаются на цистеин, потому что он более реактивен, чем все другие аминокислоты в белковой мишени. Онкологические препараты, такие как Осимертиниб, Ибрутиниб, Нератиниб и Афатиниб, были одобрены в последние годы FDA, сказал он, и все нацелены на цистеин, который присутствует на местах связывания их соответствующих целей.
«Наша работа расширяет доступное целевое пространство за пределами цистеина», — добавил он. «Такие ковалентные агенты могут стать значительными шагами в развитии новых кандидатов лекарств против PPI, которые представляют собой неиспользованный большой класс терапевтических целей не только в онкологии, но и в других условиях, включая нейродегенеративные и воспалительные заболевания.»
Источник: University of California — Riverside