Появление ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — которые «отпускают тормоза» иммунной системы организма для запуска эффективной атаки на опухоли — является крупным прорывом в иммунотерапии рака. Однако, это не работает для каждого пациента и такое лечение часто связаны с значительными побочными эффектами. Способность стратифицировать пациентов на основе потенциального ответа на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа может персонализировать лечение рака. Попытки понять регуляцию противоопухолевого иммунитета (когда иммунная система борется с опухолью) указывают на важность микробиома кишечника. Однако основной молекулярный механизм(ы) остается в значительной степени неуловимым.
В настоящее время международное сотрудничество с участием более 40 ученых и трех клиник во главе с исследователями из Sanford Burnham Prebys продемонстрировало причинно-следственную связь между микробиомом кишечника и способностью иммунной системы бороться с раком. Вместе исследователи выявили коктейль из 11 штаммов бактерий, которые активировали иммунную систему и замедлили рост меланомы у мышей. Исследование также указывает на роль развернутого белкового ответа (unfolded protein response — UPR), клеточного сигнального пути, который поддерживает здоровье белка (гомеостаз). Снижение UPR наблюдалось у пациентов с меланомой, которые реагируют на терапию иммунными контрольными точками, выявляя потенциальные маркеры для стратификации пациентов. Исследование было опубликовано в Nature Communications.
«Иммунотерапия продлила жизнь многим онкологическим больным. Однако невероятные эффекты, которые мы наблюдаем сегодня, являются лишь верхушкой айсберга. Изучая механизмы ответа на лечение и резистентности, мы можем в конечном итоге расширить число людей, которые смогут получить пользу от иммунотерапии», — говорит Томас Гаевский, доктор медицинских наук, профессор иммунотерапии рака в Чикагском Университете Медицины. «Это исследование является важным шагом к этой цели. Исследователи определили UPR как важную связь между микробиотой кишечника и противоопухолевым иммунитетом. Учитывая предыдущую работу, указывающую на причинную роль микробиоты хозяина в эффективности иммунотерапии блокады контрольных точек, это дополнительное механистическое понимание должно помочь выбрать пациентов, которые будут реагировать на лечение, а также помочь направить новое терапевтическое направление в нужное русло.»
Хотя иммунотерапия значительно улучшила показатели выживаемости пациентов, метастатическая меланома остается самой смертоносной формой рака кожи, по данным Американского Онкологического Сообщества. Даже при использовании в рамках комбинированной терапии ингибиторы контрольных точек иммунного ответа помогают только половине пациентов, И эти ответы могут включать аутоиммунные побочные эффекты, ограниченную длительность лечения (продолжительность времени, когда пациент реагирует на лечение) и, иногда, устойчивость к терапии. Накопление данных подтверждает роль микробиома кишечника в эффективной иммунотерапии: антибиотики и отдельные пробиотики снижают эффективность лечения, в то время как некоторые бактериальные штаммы повышают эффективность. Это исследование проливает новый свет на эти наблюдения.
«Наше исследование устанавливает формальную связь между микробиомом и противоопухолевым иммунитетом и указывает на роль UPR в этом процессе, отвечая на давно искомый вопрос в этой области», — говорит Зеев Ронай, доктор философии, старший автор исследования и профессор в онкологическом центре Sanford Burnham Prebys’ NCI. «Эти результаты также идентифицируют коллекцию бактериальных штаммов, которые могут включать противоопухолевый иммунитет и биомаркеры, которые могут быть использованы для стратификации людей с меланомой для лечения с помощью отдельных ингибиторов контрольных точек.»
«Скучные» мыши дают захватывающие результаты
Ронай посвятил большую часть усилий своей лаборатории для пониманию того, как рак реагирует на стресс и становится устойчивым к лечению. В рамках этой работы он и его команда изучают генетическую модель мыши, в которой отсутствует ген белка безымянного пальца 5 (RNF5), убиквитин-лигазы, которая помогает удалить неправильно сложенные или поврежденные белки. Хотя эти молекулярные черты имеют решающее значение для текущего исследования, мыши не показывают никаких внешних признаков заболевания.
«Мы называем их» скучными мышами», потому что у них нет заметного фенотипа», — говорит Ронай.
Однако мыши, лишенные RNF5, были способны ингибировать рост опухолей меланомы при условии, что у них были неповрежденная иммунная система и микробиом кишечника. Лечение этих мышей коктейлем антибиотиков или размещение мышей с их обычными (дикими) однопометниками устранило фенотип противоопухолевого иммунитета и, следовательно, отторжение опухоли — что указывает на важную роль микробиома кишечника в противоопухолевом иммунитете. Картирование иммунных компонентов, участвующих в процессе, выявило несколько компонентов иммунной системы, включая Toll-подобные рецепторы и отдельные дендритные клетки, в кишечной среде кишечника. Снижение UPR обычно выявлялось в иммунных и кишечных эпителиальных клетках и было достаточным для активации иммунных клеток. Снижение передачи сигналов UPR также было связано с измененным микробиомом кишечника у мышах.
Передовые методы биоинформатики позволили ученым идентифицировать 11 штаммов бактерий, которые были обогащены в кишечниках мышей, лишенных RNF5. Передача этих 11 бактериальных штаммов обычным мышам, которым не хватает кишечных бактерий (без микробов), индуцировала противоопухолевый иммунный ответ и замедляла рост опухоли.
Чтобы подтвердить, что результаты были релевантны при заболевании человека, ученые получили образцы тканей от трех групп людей с метастатической меланомой, которые впоследствии получили лечение ингибитором контрольной точки. Действительно, снижение экспрессии компонентов UPR (sXBP1, ATF4 и BiP) коррелировало с реактивностью на лечение, что свидетельствует о наличии потенциально прогностических биомаркеров для отбора пациентов, которые должны получать иммунотерапию.
Далее ученые планируют определить, что производят бактерии, замедляющие рост опухоли. Эти продукты, называемые метаболитами, могут быть протестированы для определения их способности повышать противоопухолевый иммунитет, а также для определения возможных пребиотиков, которые могут быть использованы для обогащения их присутствия в кишечнике пациентов с меланомой.
«Мы считаем, что это исследование относится к другому фундаментальному вопросу, касающемуся баланса между противоопухолевым иммунитетом и аутоиммунитетом», — говорит Ронай. «Поскольку мыши, которым не хватает RNF5, также склонны к развитию воспаления кишечника — побочный эффект, наблюдаемый для некоторых методов лечения иммунными контрольными точками, — мы можем использовать эту мощную модель для изучения того, как мы можем склонить баланс между аутоиммунитетом и противоопухолевым иммунитетом, что может помочь большему количеству людей извлечь выгоду из этих новых, замечательных методов лечения рака.»
Источник: Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute