Содержание
За последние 15 лет ванкомицин стал применяться все чаще, и наиболее распространенной токсичностью этого препарата является «синдром красного человека». Другие побочные эффекты включают нейтропению, лихорадку, флебит, нефротоксичность, ототоксичность, тромбоцитопению, интерстициальный нефрит, слезотечение, линейный буллезный дерматоз IgA, некротизирующий кожный васкулит и токсический эпидермальный некролиз. В медицинской литературе сообщалось только о двух случаях синдрома Стивенса-Джонсона, вызванного ванкомицином, и об одном случае панцитопении. Лечение в обоих случаях основано на прекращении терапии ванкомицином; при синдроме Стивенса-Джонсона могут быть использованы антигистаминные препараты и/или стероидные препараты. В этой статье описан случай панцитопении и большой эритемы, связанной с нейтропенией.
Ванкомицин, гликопептидный антибиотик, первоначально полученный из Streptomyces (Norcadia) orientalis, широко используется при лечении тяжелых грамположительных бактериальных инфекций, особенно тех, которые вызываются появляющимися штаммами метициллинрезистентного золотистого стафилококка и коагулазонегативных стафилококков. Кроме того, ванкомицин остается основной альтернативой для лечения бактериального эндокардита у пациентов с аллергией на пенициллин и у пациентов с грамположительными пенициллинрезистентными инфекциями.
Хотя известно, что ванкомицин безопасен при терапевтических концентрациях в сыворотке крови, он вызывает побочные эффекты. Наиболее распространенной побочной реакцией является «синдром красного человека», характеризующийся покраснением верхней части тела и зудом, вызванным высвобождением гистамина. Также могут возникать боль в груди, артериальная гипотензия и мышечный спазм. Другие сопутствующие побочные эффекты включают ототоксичность, нейтропению, сыпь при приеме фиксированных препаратов, лихорадку, флебит, нефротоксичность, тромбоцитопению и, в редких случаях, панцитопению и синдром Стивенса-Джонсона.
Для заказа ванкомицина и других лекарственных препаратов рекомендуем воспользоваться системой заказа и бронирования лекарств «Мегаптека». Их преимущества: Быстрый заказ, оплата вносится на месте (при получении заказа в аптеке) в любое удобное человеку время (2-3 дня заказ ожидает покупателя в аптеке бесплатно). Бронь удобна – позволяет быстро выяснить, в каких аптеках города нужный препарат есть в наличии, и гарантированно получить его в удобное время. Заказ формируется быстро, можно заказать нужные медикаменты по пути домой и сразу забрать.
Истории болезни
Случай №1
60-летняя женщина поступила в больницу для лечения инфекции в протезе левого бедра, который был вставлен повторно в предыдущем году. За два месяца до поступления у нее произошло самопроизвольное отхождение серозного секрета и обострение хронической боли. Она сообщила о появлении сыпи после приема пенициллина.
Протез был удален, и посевы гнойного секрета после операции дали отрицательный результат — стафилококки с коагулазой, устойчивые к метицилину. Было начато внутривенное введение ванкомицина в дозе 1,0 г, и единственным лекарством, которое использовалось в течение этого периода, был ацетаминофен. На 15-й день лечения ванкомицином была отмечена лихорадка, а результаты рентгенографии грудной клетки и посева мочи были отрицательными. Несмотря на применение ванкомицина, лихорадка сохранялась и на 22-й день. Наблюдались нейтропения и относительная эозинофилия. Уровень ЛДГ составил 1215 ед/л, СОЭ — 70 ед/л и СОЭ — 119 мм/час. На 25-й день лечения ванкомицином у нее появилась сыпь на голове и шее, зуд по всему телу, некроз слизистой оболочки полости рта и постоянная лихорадка. Ванкомицин был заменен на левофлоксацин в дозе 500 мг/сут внутривенно. В течение 24 часов пациент сообщил об уменьшении зуда и кожной эритемы, а лихорадка больше не отмечалась. Через семнадцать дней после прекращения приема ванкомицина пациент был выписан.
Случай №2
Пациентка 38 лет была госпитализирована в связи с инфекцией в протезе правого тазобедренного сустава, который был вставлен повторно 3 года назад. За четыре месяца до госпитализации она сообщила о небольшом количестве чистого самопроизвольного дренажа в месте операции. Она сообщила, что у нее аллергия на пенициллин.
С первого дня пациентке внутривенно вводили ванкомицин в дозе 1,0 г, после чего провели дренирование тазобедренного сустава. В посевах были обнаружены стафилококки с отрицательной коагулазой. На 5-й день лечения ванкомицином у пациентки повысилась температура, а через 2 дня ей стало хуже, появились лихорадка, недомогание и бледность. Был добавлен цефепим в дозе 2,0 г внутривенно. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) снижалось, и ей становилось хуже. Цефепим был заменен на имипенем в дозе 500 мг внутривенно каждые 6 часов, а протез был удален. На 10-й день лечения ванкомицином она сообщила о появлении сыпи на теле, а на следующий день стала сонной. Отмечались нейтропения и тромбоцитопения. Ванкомицин и имипенем были заменены на левофлоксацин в дозе 500 мг внутривенно. Через четыре дня после прекращения приема ванкомицина пациентке стало лучше; ее состояние улучшилось, и она была выписана. В течение этого периода никакие другие препараты, кроме ацетаминофена, не применялись.
Размышления на тему
Побочные реакции на антибиотики — обычное явление у госпитализированных пациентов. Ванкомицин часто назначают при метициллинрезистентных стафилококковых инфекциях, и были описаны острые реакции гиперчувствительности к этому препарату, проявляющиеся покраснением и зудом, иногда сопровождающиеся артериальной гипотензией («синдром красного человека»). Приступ может проявиться в течение нескольких минут и обычно проходит в течение нескольких часов после завершения инфузии. Это часто ошибочно принимают за аллергическую или анафилактоидную реакцию, но пациенты обычно переносят последующие дозы, если увеличить разведение и период инфузии. Ванкомицин — один из препаратов, обладающих способностью непосредственно высвобождать гистамин из тучных клеток с помощью неиммунологических процессов. Это было продемонстрировано in vitro на нормальных тканях человека и на добровольцах, у которых наблюдалась корреляция между уровнем гистамина и симптомами. Синдром красного человека, скорее всего, является следствием такого высвобождения гистамина, связанного с ванкомицином.
В некоторых случаях ванкомицин вызывает иммунологически опосредованные побочные реакции, такие как интерстициальный нефрит, слезотечение и линейный буллезный дерматоз IgA, эксфолиативная эритродермия, некротизирующий кожный васкулит и токсический эпидермальный некролиз.
В медицинской литературе встречаются единичные сообщения о нейтропении, ассоциированной с ванкомицином, а также случаи агранулоцитоза, тромбоцитопении и только в 2 случаях синдрома Стивенса-Джонсона. Когда ванкомицин был введен в клиническую практику, ретроспективное исследование с участием 85 пациентов, получавших ванкомицин, показало, что частота нейтропении составила 2%. Считалось, что это связано с примесями в составе препарата, и были разработаны новые методы получения этого антибиотика, чтобы избежать подобной проблемы. Однако новое исследование с участием 98 пациентов, получавших ванкомицин в период с 1974 по 1981 год, по-прежнему показало 2%-ную частоту нейтропении. В настоящее время частота нейтропении, связанной с терапией ванкомицином, составляет от 2% до 8%. Обычно это происходит при отсутствии других симптомов или признаков токсичности препарата, а период до появления нейтропении составляет от 9 до 30 дней. После прекращения приема ванкомицина у пациента наблюдается быстрое и полное восстановление количества лейкоцитов в крови.
Причина этой реакции до сих пор неясна. Тем не менее, считается, что подавление костного мозга не является ответственным за это механизмом, поскольку исследование биоптатов костного мозга пациентов с этим побочным эффектом показало как гипоплазию, так и гиперплазию гранулоцитарного ряда. Периферический деструктивный эффект ванкомицина может играть определенную роль в снижении количества нейтрофилов, но, опять же, в литературе имеются противоречивые данные.
Было высказано предположение, что реакции на ванкомицин обусловлены иммунологическим механизмом, и обнаружение ванкомицинзависимых антител к нейтрофилам пациентов подтверждает эту теорию. Weitzman и соавт. Обнаружены опсонизирующие антинейтрофильные антитела в сыворотке крови у 3 пациентов, получавших ванкомицин плюс цефалоспорин; однако это не было подтверждено в 2 различных анализах. Adrouny et al. Сообщалось о случае агранулоцитоза, вызванного ванкомицином, и они предположили, что причиной разрушения нейтрофилов является механизм, опосредованный гиперчувствительностью, из-за сообщений о сопутствующих высыпаниях и эозинофилии. Сообщалось об отдельных случаях индуцированной ванкомицином тромбоцитопении, и этот механизм, вероятно, связан с иммунологическим разрушением, о чем убедительно свидетельствует его связь с лекарственно-зависимыми антитромбоцитарными антителами.
Синдром «Стивенса-Джонсона»
Синдром Стивенса-Джонсона — это острый кожно-слизистый процесс, характеризующийся тяжелым эксфолиативным дерматитом и поражением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и конъюнктивы. У него есть менее тяжелый вариант, называемый малой многоформной эритемой. Оба они характеризуются поражениями «мишени» или «радужной оболочки», и уже описано большое количество этиологических факторов, вызывающих эти процессы, таких как вирусные инфекции, микоплазменная инфекция, неоплазия, коллагеновые заболевания сосудов, эндокринные заболевания, рентгенотерапия и многочисленные лекарственные препараты. Их патогенез до сих пор остается неясным, но в качестве реальной причины был предложен иммунологический механизм, вероятно, клеточно-опосредованный. Клинический диагноз синдрома Стивенса-Джонсона основан на наличии поражений «мишени» или «радужки» с вовлечением кожи и эрозивных поражений двух или более поверхностей слизистых оболочек. Сопутствующие симптомы включают обширное отшелушивание кожи, нефрит, лимфаденопатию, гепатит и множественные серологические нарушения. Лечение заключается в прекращении приема ванкомицина и назначении только антигистаминных препаратов или в сочетании со стероидными препаратами.
Поскольку все лекарственные препараты могут вызывать побочные реакции, перед их применением необходимо оценить соотношение риска и пользы. У всех пациентов, получающих ванкомицин, следует контролировать количество лейкоцитов, и представляется разумным прекратить терапию ванкомицином, как только будет обнаружено это гематологическое нарушение.
Существует несколько вариантов лечения пациентов, получающих ванкомицин, у которых возникают серьезные побочные реакции. Известно об успешном случае, когда ванкомицин был заменен на тейкопланин, чтобы завершить лечение пациента с нейтропенией. Другими вариантами, которые можно найти в литературе, являются использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и повторный прием ванкомицина. Несмотря на отсутствие литературных данных, линезолид и стрептограмины могут быть другими альтернативами в тех случаях, когда лечение ванкомицином является предпочтительным и у пациента возникают серьезные побочные реакции. Следует также иметь в виду возможность применения других антибиотиков, основанных на информации антибиотикограммы, таких как хинолоны и SMX/TMP.
Группы риска и сопутствующие состояния
Эпидемиологические исследования выделяют несколько категорий пациентов с повышенной вероятностью развития синдрома. К ним относятся лица с онкологическими заболеваниями (особенно раком легких), ВИЧ-инфекцией и болезнью «трансплантат против хозяина». У данной группы реакция часто возникает на фоне повторных инфузий с интервалом менее часа, что связано с кумулятивным эффектом гистамина. Дополнительными предикторами выступают возраст старше 40 лет и женский пол, хотя 30% случаев регистрируются у пациентов без явных факторов риска.
Интересный клинический случай описан в источнике, где у 74-летней женщины после артропластики коленного сустава с использованием костного цемента, содержащего ванкомицин, развилась генерализованная эритема. Этот пример подчеркивает роль местного применения антибиотика в провокации системной реакции, требующей пересмотра стандартов использования антимикробных материалов в ортопедии.
Дерматологические и системные симптомы
Клиническая картина синдрома красного человека манифестирует в течение 5–30 минут после начала инфузии. Первичным признаком служит диффузная эритема лица, шеи и верхней части груди, которая на светлой коже приобретает интенсивный красный оттенок. Сыпь сопровождается зудом и ощущением жжения, что субъективно напоминает аллергическую реакцию. Однако в отличие от крапивницы, при синдроме отсутствуют волдыри, а гиперемия имеет тенденцию к слиянию.
Системные проявления включают гипотензию (снижение систолического давления ниже 90 мм рт. ст.), тахикардию (ЧСС > 100 уд./мин), головокружение и общую слабость. В тяжелых случаях наблюдаются ангионевротический отек губ и периорбитальных тканей, боль в груди и затрудненное дыхание, требующие немедленной медицинской помощи. Поздние стадии (через 5–7 дней) характеризуются шелушением кожи на ладонях и стопах, а также изменениями ногтевых пластин.
Дифференциальная диагностика
Дифференциация синдрома красного человека с другими состояниями основывается на анамнезе применения ванкомицина и скорости развития симптомов. Аллергические реакции на β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) обычно сопровождаются бронхоспазмом и отеком Квинке, возникая через 1–6 часов после введения препарата1.
Эритрофобия (блашинг-синдром), описанная в источнике, представляет собой психогенное покраснение лица, связанное с гиперреактивностью симпатической нервной системы. В отличие от лекарственного синдрома, эритема при эритрофобии провоцируется стрессовыми ситуациями и не сопровождается системными симптомами. Инструментальная диагностика включает мониторинг артериального давления и ЭКГ для исключения кардиальных причин тахикардии.
Системная красная волчанка (СКВ), упомянутая в источниках, проявляется фотосенсибилизацией, дискоидной сыпью и полиорганным поражением, что исключает связь с введением фармакологических агентов. Лабораторные маркеры СКВ — антинуклеарные антитела (ANA) и анти-dsDNA — при синдроме красного человека остаются в пределах нормы.
Неотложная помощь и симптоматическое лечение
Первоочередной мерой при развитии синдрома является прекращение инфузии ванкомицина. Для купирования гистаминовой реакции применяют антигистаминные препараты первого поколения (дифенгидрамин 25–50 мг внутривенно), блокирующие H1-рецепторы. При выраженной гипотензии показано введение кристаллоидных растворов (0,9% NaCl) и вазопрессоров (норадреналин в дозе 0,1–0,3 мкг/кг/мин). Глюкокортикоиды (метилпреднизолон 40–80 мг) используют для подавления воспалительного каскада, хотя их эффективность при неаллергических реакциях остается дискуссионной.
Профилактические стратегии
Снижение риска рецидива достигается модификацией режима введения ванкомицина: инфузию проводят не менее чем за 60 минут, разбавляя препарат в 200–400 мл физиологического раствора. Предварительное назначение антигистаминных средств за 30 минут до инфузии уменьшает выраженность гиперемии на 70%. У пациентов с отягощенным анамнезом рекомендуется переход на альтернативные антибиотики (линезолид, даптомицин) или использование высокоочищенных форм ванкомицина.