Ученые Института Вистар открыли новый класс соединений, которые уникальным образом сочетают прямое уничтожение антибиотиками панрезистентных бактериальных патогенов с одновременным быстрым иммунным ответом на борьбу с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR). Эти находки были опубликованы в журнале Nature.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила AMR одной из 10 главных глобальных угроз общественному здоровью человечества. По оценкам, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут ежегодно уносить 10 миллионов жизней и ложиться совокупным бременем на мировую экономику в размере 100 триллионов долларов. Список бактерий, которые становятся устойчивыми к лечению всеми доступными вариантами антибиотиков, растет, и в настоящее время разрабатывается мало новых лекарств, что создает настоятельную потребность в новых классах антибиотиков для предотвращения кризисов общественного здравоохранения.
«Мы приняли творческую, двойную стратегию разработки новых молекул, которые могут убивать трудноизлечимые инфекции при одновременном усилении естественного иммунного ответа хозяина», — сказал Фарох Дотивала, доктор медицинских наук, доцент Центра вакцин и иммунотерапии и ведущий автор работы по выявлению нового поколения противомикробных препаратов под названием иммуно-антибиотики двойного действия (DAIAs).
Существующие антибиотики нацелены на основные функции бактерий, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии могут приобрести лекарственную устойчивость, мутируя бактериальную мишень, против которой направлен антибиотик, инактивируя лекарства или откачивая их.
«Мы рассудили, что использование иммунной системы для одновременной атаки бактерий на двух разных фронтах затрудняет развитие у них резистентности», — сказал Дотивала.
Он и его коллеги сосредоточились на метаболическом пути, который необходим для большинства бактерий, но отсутствует у людей, что делает его идеальной мишенью для разработки антибиотиков. Этот путь, называемый метил-D-эритритол фосфатом (MEP) или немевалонатным путем, отвечает за биосинтез изопреноидов — молекул, необходимых для выживания клеток большинства патогенных бактерий. Исследователи нацелились на фермент IspH, важный фермент в биосинтезе изопреноидов, как способ заблокировать этот путь и убить микробы. Учитывая широкое присутствие IspH в бактериальном мире, этот подход может быть нацелен на широкий спектр бактерий.
Исследователи использовали компьютерное моделирование для скрининга нескольких миллионов коммерчески доступных соединений на предмет их способности связываться с ферментом и выбрали наиболее мощные из них, которые ингибировали функцию IspH, в качестве отправной точки для открытия лекарств.
Поскольку ранее доступные ингибиторы IspH не могли проникнуть через бактериальную клеточную стенку, Дотивала сотрудничал с медицинским химиком Вистар Джозефом Сальвино, к.м.н., профессором онкологического центра Института Вистар и соавтором исследования, чтобы идентифицировать и синтезировать новые молекулы ингибиторов IspH, которые были способны проникать внутрь бактерий.
Команда продемонстрировала, что ингибиторы IspH стимулируют иммунную систему с более мощной бактериальной убивающей активностью и специфичностью, чем современные лучшие в своем классе антибиотики, при тестировании in vitro на клинических изолятах антибиотикорезистентных бактерий, включая широкий спектр патогенных грамотрицательных и грамположительных бактерий. В доклинических моделях грамотрицательной бактериальной инфекции бактерицидные эффекты ингибиторов IspH превосходили традиционные Пан-антибиотики. Все испытанные соединения оказались нетоксичными для клеток человека.
«Иммунная активация представляет собой вторую линию атаки стратегии DAIA», — сказал Кумар Сингх, к.м.н., аспирант лаборатории Dotiwala lab и первый автор исследования.
«Мы считаем, что эта инновационная стратегия DAIA может представлять собой потенциальную веху в мировой борьбе с AMR, создавая синергию между прямой убивающей способностью антибиотиков и естественной мощью иммунной системы», — повторил Дотивала.
Источник: The Wistar Institute