Небольшое клиническое испытание показало, что генная терапия может безопасно корректировать иммунную систему младенцев, у которых впервые диагностировано редкое, угрожающее жизни наследственное расстройство, при котором иммунные клетки, борющиеся с инфекцией, не развиваются и не функционируют нормально. Восемь младенцев с расстройством, называемым X-связанным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (X-SCID), получили экспериментальную генную терапию, совместно разработанную учеными из Национального Института Здоровья (National Institutes of Health — NIH). Они испытали существенные улучшения в функции иммунной системы и росли нормально до 2 лет после обработки. Новый подход кажется более безопасным и эффективным, чем ранее протестированные стратегии генной терапии для X-SCID.
Эти промежуточные результаты клинических испытаний, частично подтвержденные NIH, были опубликованы сегодня в New England Journal of Medicine.
Младенцы с X-SCID, вызванные мутациями в гене IL2RG, очень восприимчивы к тяжелым инфекциям. Если не лечить, болезнь смертельна, как правило, в течение первого или двух лет жизни. Младенцы с X-SCID обычно обрабатываются трансплантатами кроветворных стволовых клеток, в идеале от генетически подобранного брата. Однако менее 20% младенцев с этой болезнью имеют такого донора. Те, у кого нет подходящего брата или сестры, обычно получают трансплантаты от родителя или другого донора, которые спасают жизнь, но часто только частично восстанавливают иммунитет. Эти пациенты требуют пожизненного лечения и могут продолжать испытывать сложные медицинские проблемы, включая хронические инфекции.
«Диагноз х-связанного тяжелого комбинированного иммунодефицита может быть травматичным для семей», — сказал Энтони С. Фаучи, доктор медицины, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний NIH (NIAID). «Эти захватывающие новые результаты показывают, что генная терапия может быть эффективным вариантом лечения для младенцев с этим чрезвычайно серьезным заболеванием, особенно тех, кто не имеет оптимального донора для трансплантации стволовых клеток. Это продвижение дает им надежду на развитие полностью функциональной иммунной системы и шанс жить полной, здоровой жизнью.»
Чтобы восстановить иммунную функцию у людей с X-SCID, ученые из NIAID и Детской исследовательской больницы Святого Джуда в Мемфисе, штат Теннесси, разработали экспериментальную генную терапию, которая предполагает вставку нормальной копии гена IL2RG в собственные кроветворные стволовые клетки пациента. В ходе исследования фазы 1/2 сегодня было зарегистрировано восемь младенцев в возрасте от 2 до 14 месяцев, у которых недавно был диагностирован X-SCID и не было генетически подобранного родственного донора. Исследование проводилось в больнице Святого Джуда и Детской больнице Бениоффа Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Обнадеживающие ранние результаты отдельного исследования NIAID в клиническом центре NIH показали проект исследования у младенцев. Исследование NIH оценивает генную терапию у детей старшего возраста и молодых взрослых с X-SCID, которые ранее получали трансплантацию стволовых клеток.
Подход генной терапии предполагает сначала получение кроветворных стволовых клеток из костного мозга пациента. Затем инженерный лентивирус, который не может вызвать болезнь, используется в качестве носителя или «вектора» для доставки нормального гена IL2RG в клетки. Наконец, стволовые клетки возвращаются пациенту, который получил низкую дозу химиотерапевтического препарата бусульфан, чтобы помочь генетически скорректированным стволовым клеткам утвердиться в костном мозге и начать производить новые клетки крови.
Нормальное количество нескольких типов иммунных клеток, включая Т-клетки, B-клетки и естественные киллерные (NK) клетки, развилось в течение трех-четырех месяцев после генной терапии у семи из восьми младенцев. В то время как у восьмого участника изначально было низкое количество Т-клеток, их количество значительно увеличилось после Второй инфузии генетически модифицированных стволовых клеток. Вирусные и бактериальные инфекции, которые участники имели до лечения, вылечились впоследствии. Экспериментальная генная терапия была безопасной в целом, по мнению исследователей, хотя некоторые участники испытывали побочные эффекты, такие как низкое количество тромбоцитов после химиотерапии.
«Широкий спектр иммунной функции, который наш подход генной терапии восстановил для младенцев с X-SCID, а также для детей старшего возраста и молодых взрослых в нашем исследовании в NIH, беспрецедентен», — сказал Гарри Малех, доктор медицины, руководитель секции генетической иммунотерапии в лаборатории клинической иммунологии и микробиологии NIAID. Д-р Малех возглавил разработку подхода к лентивирусной генной терапии с Брайаном Соррентино, доктором медицины, который умер в конце 2018 года. «Эти обнадеживающие результаты были бы невозможны без усилий моего хорошего друга и сотрудника, покойного Брайана Соррентино, который сыграл важную роль в разработке этого лечения и его внедрении в клинические испытания», — сказал д-р Малех.
По сравнению с ранее опробованными стратегиями генной терапии X-SCID, в которых использовались другие векторы и схемы химиотерапии, нынешний подход представляется более безопасным и эффективным. В этих более ранних исследованиях генная терапия восстановила функцию Т-клеток, но не полностью восстановила функцию других ключевых иммунных клеток, включая B-клетки и NK-клетки. В текущем исследовании участники не только развили выработку NK-клеток и B-клеток, но и четыре ребенка смогли прекратить лечение внутривенными иммуноглобулинами — вливаниями антител для повышения иммунитета. Три из четырех выработали антитела к детским прививкам — признак надежной функции B-клеток.
Более того, у некоторых участников ранних исследований генной терапии в последствии развилась лейкемия, которая, как подозревают ученые, была вызвана активацией вектором генов, контролирующих рост клеток. Лентивирусный вектор, используемый в исследовании, представленном сегодня, призван избежать этого результата.
Исследователи продолжают следить за младенцами, получившими лентивирусную генную терапию, чтобы оценить длительность восстановления иммунитета и оценить потенциальные долгосрочные побочные эффекты лечения. Они также записывают дополнительных младенцев на испытания. Продолжается регистрация участников и в сопутствующем исследовании NIH, оценивающем генную терапию у детей старшего возраста и молодых взрослых.
Источник: NIH/National Institute of Allergy and Infectious Diseases