Исследовательская группа из Университетов Тюбингена и Геттингена, а также из Немецкого Центра Инфекционных Исследований исследовала способ действия нового класса антибиотиков, который является высокоэффективным против множественных лекарственно-устойчивых патогенов. Так называемые фибупептиды ухудшают энергоснабжение бактериальной клетки, вследствие чего вызывают их гибель. Результаты исследования были опубликованы недавно в журнале Angewandte Chemie.
В 2016 году в широко признанном исследовании исследовательская группа из Тюбингена во главе с профессором Андреасом Пескелем обнаружила первый фибупептид. Он производится самим микробиомом, и ученые назвали его лугдунином, назвав его в честь бактерий Staphylococcus lugdunensis, которые производят вещество и находятся в слизистой оболочке носа человека. Лугдунин имеет необычную химическую структуру и, следовательно, является потенциальным прототипом совершенно нового класса антибиотиков. Среди прочего, он эффективен против типа метициллин-устойчивых бактерий под названием Staphylococcus aureus (MRSA), которые особенно опасны для человека. Они особенно опасны в больницах, где они часто нацелены на пациентов с ослабленным иммунитетом. Согласно исследованию, опубликованному в журнале The Lancet Infectious Diseases в ноябре 2018 года, только в ЕС в 2015 году было зарегистрировано около 670 000 инфекций с множественными лекарственно-устойчивыми патогенами с 33 000 смертных случаев среди пациентов.
В настоящее время исследователи синтезировали химические вариации лугдунина и определили структурные химические элементы, ответственные за его эффекты, которые также дают показания о способе действия антибиотика. «Каждая бактериальная клетка требует, так называемого, мембранного потенциала, чтобы жить», — объясняет Шиллинг. «Это означает, что патоген нуждается в различных концентрациях электронно заряженных частиц в клетке по сравнению с ее внешним окружением. Фибупептиды, такие как лугдунин, способны переносить положительно заряженные ионы водорода через мембрану и, следовательно, рассеивать этот мембранный потенциал, что приводит к своего рода энергетическому застою», — объясняет исследователь. Следовательно, бактериальная клетка погибает.
Проверка структуры зеркального изображения
Рост устойчивости к антибиотикам становится все более сложной задачей лечения бактериальных инфекций. Многие из используемых в настоящее время новых антибиотиков лишь незначительно отличаются от антибиотиков, против которых уже существует известная множественная лекарственная устойчивость. Это может быть просто вопрос короткого промежутка времени для этих новых препаратов, когда они станут неэффективными. «Следовательно, существует огромный интерес к новым антибактериальным структурам, таким как лугдунин, и к способам их действия», — подчеркивает Стефани Гронд, профессор органической химии и исследований природных соединений Тюбингенского Университета. «Лугдунин имеет уникальную структуру, — объясняет она, — состоящую из кольца аминокислотных строительных блоков (пептидная структура) со встроенной характерной серно-азотной связью, называемой тиазолидином, которая напоминает застежку орнамента (по-латыни «фибула»). Вот почему этот новый класс агентов был назван фибу-пептидами. Особенное кольцо тиазолидина одна из структур, которые необходимы для противобактериологического влияния.
Для выявления структур, ответственных за антибактериальный эффект лугдунина, команда исследователей синтезировала многочисленные производные лугдунина, постепенно изменяя части химической структуры и определяя активность антибиотика на каждом этапе. «Как правило, многие из известных пептидных антибиотиков имеют очень специфические эффекты, — объясняет Надин Шиллинг, — например, их структура позволяет им связываться с ферментами и блокировать пути, необходимые для развития новых бактериальных клеток. «Однако лугдунин отличается, как показал тест с его зеркальной структурой.
«Вещество и его зеркальную структуру можно рассматривать как правую и левую руку. Они не идентичны, точно так же, как левая рука не помещается в перчатку правой руки, и, следовательно, вещества имеют разные эффекты в пространстве», — объясняет исследователь. «Однако антибиотический эффект остался неизменным в химически синтезированной зеркальной структуре лугдунина. Следовательно, мы могли бы исключить, что эффект антибиотика основан на пространственных взаимодействиях. «Отсутствие пространственных взаимодействий выгодно для избежания сопротивления, и до сих пор не удалось создать сопротивление лугдунину в лабораторных условиях.
Обширные доклинические и клинические испытания необходимы для того, чтобы выяснить, можно ли фибупептиды использовать как терапевтические агенты в будущем. Исследователи намерены выяснить, являются ли лугдунин и связанные с ним вещества эффективными и безопасными для лечения патогенов с множественной лекарственной устойчивостью.
Источник: German Center for Infection Research