Почему некоторые виды рака возвращаются? Иногда лечение может эффективно убить раковые клетки до необнаруживаемых уровней, но, если лечение прекращается, рак может вернуться. Это случай хронического миелоидного лейкоза, который лечат препаратами, известными как ингибиторы тирозинкиназы. Эти препараты значительно улучшили клинические исходы и создали беспрецедентные показатели излечения и долгосрочной выживаемости. Для достижения этих результатов пациенты должны принимать препарат до конца своей жизни.
«Клинические испытания, проверяющие эффект прекращения приема препарата, показали, что, по крайней мере, половина пациентов достигает ремиссии без лечения, но в другой половине рак возвращается», — сказал доктор Даниэль Лакорацца, адъюнкт-профессор патологии и иммунологии в Медицинском Колледже Бейлора и главный исследователь в экспериментальной лаборатории иммунологии и гематологии в Детской Больнице Техаса. «Мы считаем, что рецидив происходит потому, что ингибиторы тирозинкиназы влияют на большинство клеток хронического миелолейкоза, но не на стволовые клетки лейкоза. Это похоже на удаление дерева, но оставляя корни, мы даем возможность новым побегам прорасти.»
Лейкозные стволовые клетки — это неуловимая, небольшая клеточная популяция, которая инициирует и поддерживает лейкемию. Стволовые клетки могут регенерироваться с помощью плохо изученного механизма самообновления и вступать на путь развития, который приводит к появлению новых лейкозных клеток. Лакорацца и его коллеги считают, что ключ к безрецептурной ремиссии можно найти в этом малоизвестном механизме самообновления.
«Результаты испытаний по прекращению приема препарата показывают, что лечение может быть невозможно только с помощью ингибиторов тирозинкиназы. Мы считаем, что новые прорывы в терапии хронического миелоидного лейкоза могут возникнуть в результате выявления новых механизмов самообновления стволовых клеток лейкоза и разработки препаратов, которые специально нацелены на эти механизмы», — сказал Лакорацца, который также является членом Комплексного Онкологического Центра Дан Л Дункана в Бейлоре.
Общее согласие пациентов поддерживает поиск новых методов лечения лейкоза стволовыми клетками, которые устраняли бы лейкемию без необходимости пожизненного приема препарата и управления побочными эффектами. Ремиссии без лечения также уменьшат эмоциональное и финансовое бремя растущей популяции пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, получающих пожизненную терапию.
Разгадка самообновления стволовых клеток лейкоза
Лакорацца и его коллеги хотели улучшить свое понимание того, как лейкозные стволовые клетки обновляют себя. Их цель состояла в том, чтобы определить шаг в процессе, которым можно было бы манипулировать, чтобы привести к ликвидации лейкозных стволовых клеток и предотвращению рецидивов.
«В моей лаборатории мы работали с мышиными моделями для изучения популяции лейкозных стволовых клеток при хроническом миелоидном лейкозе. В частности, мы исследовали роль KLF4 в самообновлении стволовых клеток лейкоза», — сказал Лакорацца.
KLF4 (или Krüppel-like factor 4) — является транскрипционным фактором, который, как известно, играет важную роль в самообновлении других типов клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки, а также в других типах рака.
«Мы обнаружили, что удаление гена KLF4 из лейкозных стволовых клеток в нашей мышиной модели привело к нестабильным стволовым клеткам, которые были спонтанно потеряны, и, следовательно, мыши остались свободными от лейкемии», — сказал Лакорацца. «Мы также провели молекулярные исследования, чтобы изучить механизм этого результата. Основным изменением в отсутствии KLF4 было увеличение продукции киназы DYRK2, фермента, участвующего в стабильности белка, контроле клеточного цикла и апоптозе (программируемой гибели клеток).»
Результаты показали, что KLF4 способствует прогрессированию заболевания в этой модели мыши, подавляя продукцию фермента DYRK2. Результаты также показали, что возможно, что противоположное действие, повышающее выработку фермента DYRK2, приведет к снижению или ингибированию выживаемости и самообновления лейкозных стволовых клеток.
Глядя на перевод этих результатов в клинику, исследователи искали возможные фармакологические средства для повышения стабильности фермента DYRK2. Поиск в литературе выявил потенциальный способ достижения этой цели. Они обнаружили, что витамин К3 ингибирует SIAH2, фермент, который участвует в деградации DYRK2.
«Мы предположили, что если мы ингибируем SIAH2 витамином K3, мы предотвратим или уменьшим деградацию DYRK2, и поэтому, вероятно, увеличим уровни DYRK2, что вызовет ингибирование выживания и самообновления лейкозных стволовых клеток», — сказал Лакорацца.
Исследователи протестировали эту стратегию на клеточных линиях хронического миелолейкоза, в их мышиной модели и в образцах пациентов в лаборатории. Результаты были обнадеживающими. Они увидели, что лечение витамином К3 увеличивает DYRK2 и ингибирует экспансию лейкозных стволовых клеток.
Ищу нужный препарат
«Витамин К3 может быть токсичным для человека. Хотя, на наш взгляд, витамин К3 не будет препаратом для лечения лейкозных стволовых клеток, он доказал концепцию, что стабилизирующий фермент DYRK2 может помочь устранить популяцию лейкозных стволовых клеток», — сказал Лакорацца.
Лакорацца и его коллеги в настоящее время ищут препараты, которые могли бы безопасно устранить лейкозные стволовые клетки у пациентов. «Мы предполагаем, что таргетирование основной массы лейкозов ингибиторами тирозинкиназы плюс новый препарат, который нацелен на стволовые клетки, может стать будущей стратегией для пациентов, чтобы достичь ремиссии рака без лекарств», — сказал Лакорацца.
Источник: Baylor College of Medicine