В ближайшем будущем могут появиться новые методы лечения диффузной внутренней глиомы ствола головного мозга или DIPG, страшной формы рака мозга, который поражает маленьких детей и в настоящее время неизлечим. Недавние эксперименты по моделированию этого заболевания у животных выявили экспериментальный препарат, который эффективно разрушает клетки DIPG. И команда ученых Рокфеллера только что выяснила, как работает это многообещающее соединение.
Исследование, описанное в Трудах Национальной Академии Наук, показывает, что препарат действует на клеточные пути холестерина, и предполагает, что эти пути могут быть эффективными целями для лечения различных видов рака мозга.
Нацеливание на опухоль
Опухоли DIPG расположены в варолиевом мосте, высокочувствительной структуре, которая соединяет мозг со спинным мозгом. Хирургическое удаление опухолей эффективно невозможно, так как это создает риск смертельного повреждения мозга. И хотя возможно применение радиации для временного уменьшения симптомов, рак неизбежно растет, со средней выживаемостью менее одного года. То есть: существует острая необходимость в новых способах лечения детей с этой болезнью.
Движение в нужно направлении началось в 2014 году в результате сотрудничества между лабораториями Дэвида Эллиса и Вивиан Табар с кафедры нейрохирургии Онкологического Центра Мемориал Слоан Кеттеринг (MSKCC). Команда показала, что соединение, известное как MI-2, останавливает рост опухоли у мышей. Препарат уже изучался учеными для лечения лейкемии и, как известно, работал на лейкозных клетках, взаимодействуя с менином, белком, который регулирует экспрессию генов. Поэтому, когда команда Эллиса начала исследовать влияние MI-2 на клетки DIPG, они изначально подозревали, что он будет работать аналогичным образом.
«Наша первая гипотеза заключалась в том, что препарат отключил гены, взаимодействуя с менином», — говорит Ричард Филлипс, нейро-онколог из MSKCC и приглашенный сотрудник лаборатории Эллиса, который возглавил эти исследования. «Но когда мы пошли немного дальше, многие вещи, которые мы ожидали увидеть, не сработали.»
Например, когда исследователи генетически удалили менин из клеток глиомы, эти клетки оставались чувствительными к MI-2, что указывало на то, что соединение оказывало свое действие по пути, отличному от наблюдаемого при лейкозе. Затем ученые обнаружили, что клетки DIPG, подвергшиеся воздействию Ми-2, не смогли поддерживать здоровый уровень холестерина и быстро умерли; но клетки могли быть спасены дозой дополнительного холестерина — предполагая, что в случае глиомы MI-2 работает, истощая питательное вещество. В конце концов, исследователи обнаружили, что MI-2 непосредственно ингибирует ланостерол синтазу, фермент, участвующий в производстве холестерина.
Исследователи также обнаружили, что, хотя MI-2 и разрушает клетки глиомы, препарат не повреждает нормальные клетки мозга. Этот вывод согласуется с другими исследованиями, показывающими, что некоторые раковые клетки особенно уязвимы к нарушениям холестерина.
Создание лучших лекарств
Эта работа способствует растущему объему исследований, указывающих на важную роль холестерина и является перспективным, новым методом лечения рака. Двигаясь вперед, Филлипс и его коллеги надеются разработать соединения, которые оптимизированы для направленного воздействия на рак мозга. В качестве отправной точки они изучают ряд соединений, снижающих уровень холестерина, которые уже находятся на рынке.
«Некоторые существующие препараты, первоначально сделанные для людей с высоким уровнем холестерина, были разработаны для нацеливания на ланостерол-синтазу, но они никогда не считались лекарствами от рака», — говорит он. — Один из них даже более мощный, чем MI-2, поэтому мы сейчас работаем с командой химиков-биологов, чтобы посмотреть, сможем ли мы модифицировать препарат так, чтобы он достиг мозга.»
В более широком смысле это исследование подчеркивает важность знания не только того, что препарат работает, но и как он работает. В этом случае открытие, что MI-2 действует на ланостерол синтазу, показало, что опухоли DIPG чувствительны к холестериновым интерференциям — открытие, которое открывает возможности для производства еще более эффективных соединений.
Филлипс говорит: «Вы даже не могли предположить, что то, что написано на этикетке, на самом деле показывает то, как работает этот препарат.»
Источник: Rockefeller University