Люди, инфицированные новым коронавирусом, могут иметь симптомы, которые варьируются от легких до смертельных. Теперь два новых анализа показывают, что некоторые опасные для жизни случаи могут быть прослежены до слабых мест в иммунной системе пациентов.
По меньшей мере 3,5% обследованных пациентов с тяжелым течением COVID-19, заболеванием, вызванным новым коронавирусом, имеют мутации в генах, участвующих в противовирусной защите. И по крайней мере 10% пациентов с тяжелой болезнью создают «аутоантитела», которые атакуют иммунную систему, вместо того чтобы бороться с вирусом. Результаты, опубликованные в двух статьях в журнале Science, выявляют некоторые коренные причины опасного для жизни COVID-19, говорит руководитель исследования Жан-Лоран Казанова, исследователь медицинского института Говарда Хьюза при Рокфеллеровском университете.
Наблюдение этих вредных антител у стольких пациентов — 101 из 987 — было «ошеломляющим наблюдением», говорит он. «Эти две статьи дают первое объяснение того, почему COVID-19 может протекать настолько серьезно у некоторых людей, в то время как большинство других, инфицированных тем же вирусом, переносят его в более легкой форме.»
Эта работа имеет непосредственное значение для диагностики и лечения, говорит Казанова. Если у кого-то положительный результат теста на вирус, он также должен обязательно пройти тест на аутоантитела, добавляет он, «с последующим медицинским наблюдением, если эти тесты положительны.» Вполне возможно, что удаление таких антител из крови может облегчить симптомы заболевания.
Глобальное усилие
Команда Казановы в сотрудничестве с клиницистами по всему миру впервые начала регистрировать пациентов с COVID-19 в своем исследовании в феврале 2020 года. В то время они искали молодых людей с тяжелыми формами заболевания, чтобы выяснить, могут ли эти пациенты иметь скрытые недостатки в своей иммунной системе, которые делают их особенно уязвимыми к вирусу.
План был в том, чтобы сканировать геномы пациентов — в частности, набор из 13 генов, участвующих в интерфероновом иммунитете против гриппа. У здоровых людей молекулы интерферона действуют как система безопасности организма. Они обнаруживают вторгающиеся вирусы и бактерии и бьют тревогу, что приводит на место происшествия других иммунных защитников.
Команда Казановы ранее обнаружила генетические мутации, которые препятствуют выработке и функционированию интерферона. Люди с этими мутациями более уязвимы к определенным патогенам, в том числе вызывающим грипп. Обнаружение подобных мутаций у людей с COVID-19, по мнению команды, может помочь врачам идентифицировать пациентов с риском развития тяжелых форм заболевания. Это также может указывать на новые направления лечения, говорит он.
В марте команда Казановы намеревалась включить в свое исследование 500 пациентов с тяжелой формой COVID-19 по всему миру. К августу их было уже более 1500, а сейчас — более 3000. Когда исследователи начали анализировать образцы пациентов, они стали обнаруживать вредные мутации у людей молодого и старшего возраста. Команда обнаружила, что 23 из 659 обследованных пациентов имели ошибки в их генах, участвующих в производстве противовирусных интерферонов.
Исследователи подозревали, что без полного набора этих противовирусных защитников пациенты с COVID-19 не смогут противостоять вирусу. Эта мысль породила новую идею. Возможно, другим пациентам с тяжелым COVID-19 также не хватало интерферонов — но по другой причине. Возможно, тела некоторых пациентов сами наносили вред этим молекулам. Как и при аутоиммунных заболеваниях, таких как диабет 1 типа и ревматоидный артрит, некоторые пациенты могут вырабатывать антитела, нацеленные на организм. «Это был момент истины для нас», — говорит Казанова.
Анализ 987 пациентов с опасным для жизни COVID-19 показал именно это. По меньшей мере у 101 пациента имелись аутоантитела против целого ряда белков интерферона. — Мы воскликнули: «Бинго!» Исследователи обнаружили, что эти антитела блокировали действие интерферона и не присутствовали у пациентов с легкой формой COVID-19.
«Это беспрецедентное открытие», — говорит соавтор исследования Изабель Мейтс, педиатр из Университетской больницы КУ Левен в Бельгии, которая в начале этого года помогала регистрировать пациентов в исследовании, собирать образцы и проводить эксперименты. Проверяя наличие этих антител, она говорит: «Мы с большой долей вероятности можем предсказать, кто станет тяжело больным с CVID-19.»
Подавляющее большинство (94%) пациентов с вредными антителами были мужчинами, обнаружила команда. У мужчин чаще развиваются тяжелые формы COVID-19, и эта работа предлагает одно из объяснений этой гендерной изменчивости, говорит Мейтс.
Лаборатория Казановы сейчас ищет генетический драйвер этих аутоантител. Они могут быть связаны с мутациями в Х-хромосоме, говорит он. Такие мутации могут не затрагивать женщин, потому что у них есть вторая Х-хромосома, чтобы компенсировать любые дефекты в первой. Но для мужчин, которые несут только один X, даже небольшие генетические ошибки могут иметь последствия.
Заглядывая в будущее клинически, новая работа команды может изменить то, как врачи и чиновники здравоохранения думают о стратегиях распространения вакцинации и даже о потенциальных методах лечения. Например, в ходе клинического исследования можно было бы выяснить, получают ли инфицированные люди, имеющие аутоантитела, пользу от лечения одним из 17 интерферонов, не нейтрализованных аутоантителами, или с помощью плазмафереза — медицинской процедуры, которая удаляет антитела из крови пациентов. Любой из этих методов потенциально может нейтрализовать действие этих вредных антител, говорит Мейтс.
В дополнение к текущей работе Мейтс, Казанова и сотни других ученых, участвующих в международном консорциуме под названием COVID Human Genetic Effort, работают над пониманием второй части головоломки коронавируса. Вместо того чтобы искать факторы, которые делают пациентов особенно уязвимыми для COVID-19, они ищут противоположные, генетические факторы, которые могут быть защитными. Сейчас они набирают людей из семей пациентов с тяжелой формой COVID-19 — людей, которые подверглись воздействию вируса, но у них болезнь не развилась. «Наша лаборатория сейчас работает на полную мощность», — говорит Казанова.
Источник: Howard Hughes Medical Institute