Иммунная система запрограммирована на избавление организма от биологических плохих парней — таких как вирусы и опасные бактерии — но ее точность не гарантирована. У десятков миллионов американцев, страдающих аутоиммунными заболеваниями, система ошибочно принимает нормальные клетки за злонамеренных захватчиков, побуждая организм к саморазрушительному поведению. Этот разнообразный класс состояний, который включает диабет I типа, волчанку и рассеянный склероз, может быть очень трудным для лечения.
В новом докладе в Nature Communications исследователи из Лаборатории Томаса Тушля описывают свое развитие небольших молекул, которые ингибируют один из основных ферментов, участвующих в ошибочных иммунных ответах. Это исследование может привести к новым методам лечения людей с определенными аутоиммунными расстройствами и, в более широком смысле, пролить свет на причины аутоиммунитета.
Клеточная безопасность
У эукариотов, включая человека, ДНК обычно находится в ядре клетки или в других изолированных органеллах, таких как митохондрии. Итак, если ДНК обнаружена вне этих отсеков (в цитозоле клетки) иммунная система приходит в состояние повышенной готовности, предполагая, что генетический материал получил утечку вторгшейся бактерией или вирусом.
В 2013 году исследователи обнаружили фермент, называемый циклической GMP-AMP синтазой, или cGAS, который обнаруживает и связывается с цитозольной ДНК, чтобы инициировать цепную реакцию — каскад клеточных сигнальных событий, который приводит к иммунной активации и обычно заканчивается разрушением патогена, ответственного за ДНК шеддинг.
Однако цитозольная ДНК не всегда является признаком инфекции. Иногда Он производится собственными клетками организма — и cGAS не различает инфекционную и безобидную ДНК. Фермент будет связываться с совершенно безвредным генетическим материалом, вызывая иммунный ответ даже в отсутствие злоумышленника.
«Нет никакой конкретики. Таким образом, в дополнение к зондированию чужеродной микробной ДНК, cGAS также почувствует аберрантную цитозольную ДНК, сделанную хозяином», — говорит постдок и помощник Лодо Лама. «И это отсутствие самости по сравнению с несамостоятельностью может быть причиной аутоиммунных реакций.»
С момента открытия cGAS исследователи в Лаборатории Тушля стремились понять его потенциальную клиническую значимость. Если аутоиммунные расстройства являются результатом ошибочно активированной иммунной системы, то, возможно, они считают, что ингибитор cGAS может быть использован для лечения этих состояний.
До сих пор не существовало мощного и специфического соединения с мелкими молекулами для блокирования cGAS в клетках человека, хотя исследователи ранее определили, что оно может выполнять эту работу в клетках мыши. Надеясь заполнить этот пробел, команда Тушля сотрудничала с Рокфеллеровским Ресурсным Центром с высокой пропускной способностью и спектроскопией, чтобы сканировать библиотеку почти 300 000 маленьких молекул, ища одну, которая могла бы нацелиться на человеческий cGAS.
Создание блокатора
Через их экран, исследователи определили 2 молекулы которые показали некоторую деятельность против cGAS — но этот результат был как раз началом длинного процесса к к разработке ингибитора, который мог быть использован в клинической установке.
«Импульсы из библиотечных соединений были отличной отправной точкой, но они были недостаточно мощными», — говорит Лама. — Поэтому мы использовали их в качестве молекулярных каркасов, на которых делали улучшения, изменяя их структуры таким образом, чтобы повысить потенцию, а также уменьшить токсичность.»
Работая с Институтом Tri-Institutional Therapeutics Discovery, исследователи модифицировали одну из своих оригинальных матриц, чтобы создать три соединения, которые блокировали активность cGAS в клетках человека, делая их первыми молекулами с этой способностью. Дальнейший анализ, проведенный исследователями в Онкологическом Центре Мемориал Слоан Кеттеринг, показал, что соединения ингибируют cGAS, вклиниваясь в карман фермента, который является ключом к его активации.
Соединения в настоящее время дополнительно оптимизированы для потенциального использования у пациентов с первоначальным акцентом на лечение редкого генетического заболевания — синдром Айкарда-Гутьера. Люди с этим состоянием накапливают аномальную цитозольную ДНК, которая активирует cGAS, что приводит к серьезным неврологическим проблемам. Таким образом, препарат, блокирующий фермент, будет иметь огромную терапевтическую ценность для людей с этой болезнью, у которых в настоящее время мало вариантов лечения.
«Этот класс лекарств потенциально может также использоваться для лечения более распространенных заболеваний, таких как системная красная волчанка и, возможно, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона», — говорит Туш.
В дальнейшем, исследователи предполагают, что эти соединения смогут найти практическое применение в качестве лабораторных инструментов.
«Теперь у ученых будут простые средства для ингибирования cGAS в клетках человека», — говорит Лама. «И это может быть очень полезно для изучения и понимания механизмов, которые ведут к аутоиммунным реакциям.»
Источник: Rockefeller University