Синдром Уильямса — редкое нарушение нервно-психического развития, которое затрагивает примерно одного из 10 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах и вызывает целый ряд симптомов, включая когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые проблемы и крайнюю дружелюбность или гиперсоциальность.
В исследовании мышей нейробиологи Массачусетского Технологического Института (МТИ) получили новое представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе этой гиперсоциальности. Они обнаружили, что потеря одного из генов, связанных с Синдромом Уильямса приводит к истончению жирового слоя, который изолирует нейроны и помогает им проводить электрические сигналы в мозг.
Исследователи также показали, что они могут обратить вспять симптомы, повышая производство этого покрытия, известного как миелин. Это важно, потому что, в то время как синдром Уильямса встречается редко, многие другие нейродинамические расстройства и неврологические состояния были связаны с дефицитом миелинизации, говорит Гопин Фэн, профессор неврологии и член Института Исследований Мозга Макговерна в МТИ.
«Это важно не только для синдрома Уильямса», — говорит Фэн, который является одним из старших авторов исследования. «В других неврологических нарушениях, особенно в некоторых расстройствами аутистического спектра, это может стать потенциально новым направлением для исследований, не только патологий, но и потенциальных методов лечения.»
Чжиган Хэ, профессор неврологии и офтальмологии в Гарвардской Медицинской школе, также является старшим автором статьи, которая опубликована в номере Nature Neuroscience от 22 апреля 2019 года. Бывший постдок МТИ Боаз Барак, в настоящее время являющийся главным исследователем Тель-Авивского университета в Израиле, а так же является старшим автором статьи.
Нарушение миелинизации
Синдром Уильямса, который вызван потерей одной из двух копий сегмента хромосомы 7, может привести к нарушениям обучения, особенно для задач, требующих визуальных и моторных навыков, таких как решение головоломок. Некоторые люди с расстройством также проявляют плохую концентрацию и гиперактивность, и они с большей долей вероятности испытывают различного вида фобии.
В этом исследовании ученые решили сосредоточиться на одном из 25 генов в этом сегменте, известном как Gtf2i. Основываясь на исследованиях пациентов с меньшим подмножеством удаленных генов, ученые связали ген Gtf2i с гиперсоциальностью, наблюдаемой при Синдроме Уильямса.
Работая с моделью мыши, исследователи разработали способ выбить ген специально из возбуждающих нейронов в переднем мозге, который включает кору головного мозга, гиппокамп и миндалевидное тело (область, важная для обработки эмоций). Они обнаружили, что эти мыши демонстрируют повышенный уровень социального поведения, измеряемый тем, сколько времени они проводят во взаимодействии с другими мышами. Мыши также показали дефицит мелкой моторики и повышенную несоциальную тревогу, которые также являются симптомами Синдрома Уильямса.
Затем исследователи секвенировали РНК-посредника из коры мышей, чтобы увидеть, какие гены были затронуты потерей Gtf2i. Gtf2i кодирует фактор транскрипции, поэтому он контролирует экспрессию многих других генов. Исследователи обнаружили, что около 70% генов со значительно сниженным уровнем экспрессии были вовлечены в процесс миелинизации.
«Миелин — это изоляционный слой, который обертывает аксоны, которые выходят из клеточных тел нейронов», — говорит Барак. «Когда они не имеют правильных свойств, это приводит к более быстрой или медленной трансдукции электрического сигнала, что в свою очередь влияет на синхронность мозговой деятельности.»
Дальнейшие исследования показали, что у мышей было только около половины нормального количества зрелых олигодендроцитов-клеток мозга, которые производят миелин. Однако количество клеток-предшественников олигодендроцитов было нормальным, поэтому исследователи подозревают, что процессы созревания и дифференцировки этих клеток каким то образом нарушаются, когда Gtf2i отсутствует в нейронах.
Это было удивительно, потому что Gtf2i не был выбит в олигодендроцитах или их предшественниках. Таким образом, выбивание гена в нейронах может каким то образом влиять на процесс созревания олигодендроцитов, предполагают исследователи. До сих пор неизвестно, как это взаимодействие может сработать.
«Это вопрос, который нас интересует, но мы не знаем, является ли это секретным фактором или другим видом сигнала или активности», — говорит Фенг.
Кроме того, исследователи обнаружили, что миелин, окружающий аксоны переднего мозга, был значительно тоньше, чем у нормальных мышей. Кроме того, электрические сигналы были меньше, и потребовалось больше времени, чтобы пересечь мозг у мышей с отсутствующим GTF2I.
Купирование симптомов
Остается выяснить, как именно это снижение миелинизации приводит к гиперсоциальности. Исследователи подозревают, что недостаток миелина влияет на мозговые цепи, которые обычно тормозят социальное поведение, что делает мышей более нетерпеливыми к взаимодействию с другими.
«Это, вероятно, именно то объяснение, но точно, какие схемы и как это работает, мы все еще не знаем», — говорит Фэн.
Исследователи также обнаружили, что они могут обратить вспять симптомы путем лечения мышей препаратами, которые улучшают миелинизации. Один из этих препаратов, одобренный FDA антигистамин под названием Клемастин фумарат, в настоящее время проходит клинические испытания для лечения рассеянного склероза, который влияет на миелинизацию нейронов головного и спинного мозга. Исследователи считают, что было бы целесообразно протестировать эти препараты у пациентов с Синдромом Уильямса, потому что они обнаружили более тонкий миелин и уменьшенное количество зрелых олигодендроцитов в образцах мозга у людей, у которых был Синдром Уильямса, по сравнению с типичными образцами человеческого мозга.
«Мыши не люди, но патология похожа в этом случае, что означает, что это можно перевести и на людей», — говорит Фэн. «Возможно, у этих пациентов, если вы улучшите их миелинизацию на ранней стадии, может, по крайней мере, улучшиться некоторые из условий их жизни. Это наша надежда.»
Такие препараты, скорее всего, помогут в основном в устранении социальных и мелкомоторных проблем, вызванным Синдромом Уильямса, а не симптомам, которые вызываются удалением других генов, говорят исследователи. Они также могут помочь в лечении других расстройств, таких как расстройства аутистического спектра, при которых в некоторых случаях нарушается миелинизация, говорит Фэн.
«Мы считаем, что это может быть распространено на аутизм и другие нейродинамические расстройства. Для этих условий, улучшение миелинизации может быть важным фактором в лечении», — говорит он. «Сейчас мы проверяем другие животные модели с нарушением нервно-психического развития, чтобы увидеть, есть ли у них дефекты миелинизации, и может ли улучшенная миелинизация улучшить некоторые патологии расстройств.»
Источник: Massachusetts Institute of Technology