Top.Mail.Ru
Бесплатный подбор врача по Москве и Московской области. Телефон Call центра +7 (499) 519-32-44

Генное редактирование CRISPR для разработки новой модели аутизма

Просмотров: 22
Генное редактирование CRISPR для разработки новой модели аутизма

Используя систему редактирования генома CRISPR, исследователи из Массачусетского Технологического Института (МТИ) и в Китае спроектировали обезьян макак, чтобы выразить мутацию гена, связанную с аутизмом и другими расстройствами развития нервной системы у людей. Эти обезьяны демонстрируют некоторые поведенческие черты и паттерны связи мозга, аналогичные тем, которые наблюдаются у людей с этими условиями.

Исследования аутизма и других расстройств развития нервной системы на мышах дали кандидатов лекарственных средств, которые прошли клинические испытания, но ни одно из них не было по настоящему успешным. Многие фармацевтические компании отказались от тестирования таких препаратов из-за их плохого «послужного списка».

Новый тип модели, однако, может помочь ученым разработать лучшие варианты лечения некоторых расстройств развития нервной системы, говорит Гупин Фэн, который является профессором нейробиологии, членом Института Исследований Мозга Макговерна в Массачусетском Технологическом Институте и одним из старших авторов исследования.

«Наша цель — создать модель, которая поможет нам лучше понять нейробиологический механизм аутизма и, в конечном счете, открыть варианты лечения, которые будут гораздо больше подходить именно для людей», — говорит Фэн, который также является членом Института Broad Institute в МИТ и Гарварда и старшим научным сотрудником Центра психиатрических исследований Broad’s Stanley.

«Нам срочно нужны новые варианты лечения расстройства аутистического спектра, и методы лечения, разработанные на мышах, до сих пор разочаровывают. Хотя исследования на мышах остаются очень важными, мы считаем, что генетические модели приматов помогут нам разработать лучшие лекарства и, возможно, даже генную терапию для некоторых тяжелых форм аутизма», — говорит Роберт Десимоне, директор Института исследований мозга Макговерна в Массачусетском технологическом институте.

Хуихуи Зоу из Шэньчжэньских институтов передовых технологий, Энди Пэн Сян из Университета Сунь Ятсена и Шихуа Ян из Южно-Китайского сельскохозяйственного университета также являются старшими авторами исследования, которое опубликовано в Nature. Ведущими авторами статьи являются бывший постдок МИТ Ян Чжоу, научный сотрудник МИТ Джитендра Шарма, лидер группы исследователей Broad Institute Роджер Ландман и Цюн Ке из Университета Сунь Ятсена.

Вариант гена

Ученые выявили сотни генетических вариантов, связанных с расстройством аутистического спектра, многие из которых по отдельности обеспечивают лишь небольшую степень риска. В этом исследовании ученые сосредоточились на одном гене с сильной ассоциацией, известной как Shank3. В дополнение к своей связи с аутизмом, мутации или делеции Shank3 также могут вызвать связанное редкое расстройство, называемое синдромом Фелана-Макдермида, наиболее распространенные характеристики которого включают интеллектуальную инвалидность, нарушение речи и сна и повторяющееся поведение. У большинства из этих людей также диагностируется расстройство аутистического спектра, так как многие симптомы очень похожи.

Белок, кодируемый Shank3, находится в синапсах — соединениях между клетками мозга, которые позволяют им общаться друг с другом. Он особенно активен в той части мозга, которая называется стриатум, которая участвует в моторном планировании, мотивации и привычном поведении. Фэн и его коллеги ранее изучали мышей с мутациями Shank3 и обнаружили, что они показывают некоторые черты, связанные с аутизмом, в том числе избегание социального взаимодействия и навязчивое, повторяющееся поведение.

Хотя исследования на мышах могут предоставить много информации о молекулярных основах заболевания, есть недостатки в их использовании для изучения расстройств развития нервной системы, говорит Фэн. В частности, мышам не хватает высокоразвитой префронтальной коры, которая является местом многих уникальных черт приматов, таких как принятие решений, поддержание сосредоточенного внимания и интерпретация социальных сигналов, которые часто страдают от расстройств мозга.

Недавнее развитие техники редактирования генома CRISPR предложило способ инженерии вариантов генов у макак, что ранее было очень трудно сделать. CRISPR состоит из вызванного ДНК-отсекающего энзима Cas9 и короткой последовательности рибонуклеиновой кислоты, которая направляет энзим к определенной зоне генома. Он может быть использован для разрушения генов или для введения новых генетических последовательностей в определенном месте.

Члены исследовательской группы, базирующейся в Китае, где репродуктивная технология приматов намного более развита, чем в Соединенных Штатах, вводили компоненты CRISPR в оплодотворенные яйца макаки, производя эмбрионы, которые несли мутацию Shank3.

Исследователи из Массачусетского Технологического Института, где была проанализирована большая часть данных, обнаружили, что макаки с мутациями Shank3 показали поведенческие паттерны, подобные тем, которые наблюдались у людей с мутировавшим геном. Они часто просыпались по ночам и демонстрировали повторяющееся поведение. Они также участвовали в меньшем количестве социальных взаимодействий, чем другие макаки.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) также выявила аналогичные закономерности у людей с расстройством аутистического спектра. Нейроны показали снижение функциональной связности в полосатом теле, а также таламусе, который передает сенсорные и моторные сигналы, а также участвует в регуляции сна. Между тем, связь была усилена в других регионах, включая сенсорную кору.

Разработка лекарств

В течение следующего года исследователи надеются начать тестирование методов лечения, которые могут повлиять на симптомы, связанные с аутизмом. Они также надеются определить биомаркеры, такие как отличительные функциональные паттерны связи мозга, наблюдаемые при МРТ, которые помогут им оценить, оказывают ли лекарственные средства эффект.

Аналогичный подход может быть также полезен для изучения других типов неврологических расстройств, вызванных хорошо охарактеризованными генетическими мутациями, такими как синдром Ретта и синдром ломкой X-хромосомы. Синдром ломкой X является наиболее распространенной наследственной формой умственной отсталости в мире, затрагивая примерно 1 из 4000 мужчин и 1 из 8000 женщин. Синдром Ретта, который встречается реже и почти исключительно затрагивает девочек, вызывает серьезные нарушения речи и моторики, а также может вызывать судороги и проблемы с дыханием.

«Учитывая ограничения мышиных моделей, пациенты действительно нуждаются в таком продвижении, чтобы дать им надежду», — говорит Фэн. «Мы не знаем, добьемся ли мы успеха в разработке методов лечения, но мы увидим в ближайшие несколько лет, как это может помочь нам перевести некоторые результаты из лаборатории в клинику.»

Источник: Massachusetts Institute of Technology

Дополнительная информация:

Отзывы и комментарии

Добавить комментарий

*

Контакты

Информационные материалы на данном сайте представляют собой статьи, написанные практикующими медицинскими специалистами и косметологами на основе практики или по информации, которая есть в открытом доступе как в сети Internet так и в различных печатных изданиях.

Doktorlaser.ru не несет ответственности за любые возникшие убытки, информацию или услуги.

В первую очередь всегда обращайтесь к врачу.