В первый раз, когда Вайю Майни Рекдал умело управлялся с микробами, он создал отличный хлеб на закваске. В то время молодой Майни Рекдал и большинство людей, которые идут на кухню, чтобы приготовить заправку для салата, попкорн, закваску из овощей или карамелизацию лука, не рассматривали критические химические реакции, стоящие за этими смесями.
Еще более важными являются реакции, которые происходят после очистки пластин. Когда кусочек закваски проходит через пищеварительную систему, триллионы микробов, которые живут в нашем кишечнике, помогают организму расщепить этот хлеб, чтобы поглотить питательные вещества. Поскольку человеческое тело не может переваривать определенные вещества — например, важнейшие волокна, — микробы активизируются, чтобы привести в действие химию, на которую человек не способен самостоятельно.
«Но этот вид микробного метаболизма также может быть вредным», — сказал Майни Рекдал, аспирант в лаборатории профессора Эмили Бальскус и первый автор их нового исследования, опубликованного в Science. По словам Майни Рекдала, кишечные микробы также могут поедать и лекарства, часто с опасными побочными эффектами. «Может быть, препарат не достигнет своей цели в организме, может быть, он внезапно станет токсичным, может быть, он будет менее полезным», — сказал Майни Рекдал.
В своем исследовании Бальскус, Майни Рекдал и их сотрудники из Калифорнийского университета в Сан-Франциско описывают один из первых конкретных примеров того, как микробиом может вмешиваться в предполагаемый путь препарата через организм. Сосредоточившись на леводопе (L-dopa), основном лечении болезни Паркинсона, они определили, какие бактерии ответственны за деградацию препарата и как остановить это микробное вмешательство.
Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки мозга, вырабатывающие дофамин, без которого организм может страдать от тремора, мышечной ригидности и проблем с балансом и координацией. L-dopa поставляет допамин к мозгу для того чтобы сбросить симптомы. Но только от 1 до 5% препарата фактически достигает мозга.
Это число — и соответственно эффективность препарата — варьируется в широком диапазоне от пациента к пациенту. С момента появления L-dopa в конце 1960-х годов исследователи знали, что ферменты организма (инструменты, которые выполняют необходимую химию) могут расщеплять L-dopa в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Так, фармацевтическая промышленность ввела новое лекарство, карбидопа, для того чтобы преградить излишний метаболизм L-dopa. Комплексное лечение, казалось, работало.
«Тем не менее», — сказал Майни Рекдал, — «существует много необъяснимых процессов метаболизма, и они могут сильно отличаться у разных людей.» Эти различия и являются проблемой: не только препарат менее эффективен для некоторых пациентов, но и когда L-dopa превращается в дофамин не достигнув мозга, соединение может вызывать побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и сердечные аритмии. Если меньшее количество препарата достигает мозга, пациентам часто дают больше, чтобы управлять их симптомами, потенциально усугубляя эти побочные эффекты.
Майни Рекдал подозревал, что за исчезновением леводопы могут стоять микробы. Поскольку предыдущие исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-dopa, ученые предположили, что в этом могут быть виноваты бактерии. Тем не менее, никто не определил, какие бактериальные виды могут быть виновны, или как и почему они едят препарат.
Итак, команда Бальскуса начала расследование. Необычная химия — от L-dopa до дофамина — была их первой подсказкой.
Немногие бактериальные энзимы могут выполнить это преобразование. Но большое количество связывается с тирозином — аминокислотой, подобной L-dopa. А один, из пищевых микробов, часто встречающегося в молоке и соленых огурцах (Lactobacillus brevis), может поглощать как тирозин, так и L-dopa.
Используя проект «Микробиом человека» в качестве эталона, Майни Рекдал и его команда исследовали бактериальную ДНК, чтобы определить, какие кишечные микробы имеют гены, кодирующие аналогичный фермент. Несколько соответствовали их критериям; но только один штамм, Enterococcus faecalis (E. faecalis), съедал всю L-dopa, каждый раз.
С этим открытием, команда обеспечила первое сильное доказательство соединяя E. faecalis и энзим бактерий (PLP-зависимую декарбоксилазу или TyrDC тирозина) к метаболизму L-dopa.
И все же, человеческий фермент может и преобразует L-dopa в дофамин в кишечнике, но карбидопа предназначена для остановки этого процесса. Тогда почему, недоумевала команда, фермент E. faecalis не обращает внимание на карбидопу?
Несмотря на то, что человеческие и бактериальные ферменты выполняют одну и ту же химическую реакцию, бактериальный выглядит немного по-другому. Майни Рекдал предположил, что карбидопа не может проникать в микробные клетки, или небольшое структурное отклонение может препятствовать взаимодействию препарата с бактериальным ферментом. Если это так, то другие направленные на хозяина методы лечения могут быть столь же неэффективны, как карбидопа против подобных микробных махинаций.
Но причина может не иметь значения. Бальскус и ее команда уже обнаружили молекулу, способную ингибировать бактериальный фермент.
«Молекула отключает этот нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая бактерии; она просто нацелена на несущественный фермент», — сказал Майни Рекдал. Это, и подобные смеси, смогли обеспечить отправную точку для развития новых лекарств, улучшающих терапию L-dopa для пациентов с болезнью Паркинсона.
Команда могла уже остановиться на этом. Но вместо этого они продвинулись дальше, чтобы разгадать второй шаг в микробном метаболизме L-dopa. После того как E. faecalis преобразовывает лекарство в допамин, второй организм преобразовывает допамин в другое соединение, meta-tyramine.
Чтобы найти этот второй организм, Майни Рекдал взял тесто у своей матери, чтобы поэкспериментировать с образцами фекалий. Он подверг это разношерстное микробное сообщество Дарвиновской игре, скармливая дофамин полчищам микробов, чтобы увидеть, какие из них будут процветать.
Победила эггертелла лента. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. Такая реакция является сложной задачей даже для химиков. «Такого нельзя было выполнить на стенде», — сказал Майни Рекдал, «и ранее не было известно никаких ферментов, которые бы смогли провести такую реакцию.»
Побочный продукт мета-тирамин может внести вклад в некоторые из вредных побочных эффектов от L-dopa; необходимо выполнить еще много дополнительных исследований. Но, помимо последствий для пациентов с Паркинсономм, новая химия E. lenta поднимает больше вопросов: почему бактерии адаптируются к использованию допамина, который обычно связан с мозгом? Что еще могут сделать кишечные микробы? И влияет ли эта химия на наше здоровье?
«Все это говорит о том, что кишечные микробы могут способствовать резкой вариабельности, которая наблюдается в побочных эффектах и эффективности между различными пациентами, принимающими L-dopa», — сказал Бальскус.
Но это микробное вмешательство не может быть ограничено L-dopa и болезнью Паркинсона. Их исследование может привести к дополнительным вопросам: кто именно находится в нашем кишечнике, что они могут сделать, и как они могут повлиять на наше здоровье, к лучшему или худшему, что в свою очередь потребует еще новых дополнительных исследований.
Источник: Harvard University