В первом крупномасштабном анализе слияний раковых генов, которое являются результатом более раннего слияния двух отдельных генов, исследователи из Института Wellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets, GSK и их сотрудники использовали CRISPR для выявления того, какие слияния генов имеют решающее значение для роста раковых клеток. Команда также определила новое слияние генов, которое представляет собой новую лекарственную цель для нескольких типов рака, включая рак головного мозга и яичников.
Результаты, опубликованные в Nature Communications, дают больше уверенности в использовании специфических слияний генов для диагностики и руководства лечением пациентов. Исследователи предполагают, что существующие препараты могут быть перепрофилированы для лечения некоторых людей с раком поджелудочной железы, молочной железы и легких на основе слияния генов, обнаруженных в их опухолях.
Слияния генов, вызванные аномальным соединением двух других генов, играют важную роль в развитии рака. В настоящее время они используются в качестве диагностических инструментов для прогнозирования того, как конкретные раковые больные будут реагировать на лекарства, а также для прогнозирования и оценки исхода терапии при наилучшем лечении пациента. Они также являются целями некоторых из последних целевых методов лечения рака.
Исследователи, на данный момент, выявили около 20 000 слияний генов, однако их точная функция и роль в развитии рака остается неясной. Различие между слияниями, которые играют роль в выживании рака, и теми, которые не имеют важных клинических последствий пока не объяснены.
В первом крупномасштабном исследовании функции слияния генов исследователи из Института Wellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets, GSK и их сотрудники проанализировали более 8000 слияний генов в более чем 1000 линиях раковых клеток человека из 43 различных типов рака, включая раковые заболевания в детском возрасте и рак с неудовлетворенной клинической потребностью.
Команда протестировала клеточные линии с более чем 350 противораковыми препаратами, чтобы увидеть, какие существующие препараты могут быть перепрофилированы для потенциального лечения онкологических больных с генными слияниями, и использовала CRISPR в качестве инструмента для обнаружения, какие ключевые слияния генов имеют решающее значение для выживания раковых клеток.
Команда обнаружила, что 90% слияний генов не играют существенной роли в развитии раковых опухолей. Эти результаты следует учитывать при выводе причин возникновения рака из последовательности генома опухолей пациентов.
Доктор Габриэле Пикко, одна из первых авторов из Института Wellcome Sanger, сказала: «Большинство слияний генов не являются необходимыми для выживания раковых клеток. Поскольку секвенирование генома опухолей пациентов становится все более распространенным, те, кто интерпретирует данные, должны быть осторожны при рассмотрении того, является ли конкретный слияние генов движущей силой рака.»
Исследователи также обнаружили новый синтез, YAP1-MAML2, который необходим для прогрессирования нескольких типов рака, таких как рак мозга и яичников.
Доктор Мэтью Гарнетт, ведущий автор из Института Wellcome Sanger и Open Targets, сказал: «Мы обнаружили несколько слияний генов, которые являются ключевыми для выживания рака. Эти генетические изменения могут предоставить возможности для лечения пациентов с существующими препаратами или могут быть целями медикаментозного лечения в будущем. Мы обнаружили новый генный синтез, YAP1-MAML2, который предлагает новую лекарственную мишень для нескольких видов рака, включая рак яичников.»
Результаты также показывают, что слияния генов с участием RAF1, ROS1 и BRD4 могут быть нацелены на существующие препараты, что означает, что новые варианты лечения могут быть доступны для пациентов с редкими подтипами рака поджелудочной железы, молочной железы и легких.
Д-р Хулио Саес-Родригес, ранее работавший в EMBL-EBI и Open Targets, а теперь базирующийся в Гейдельбергском Университете, сказал: «онкологическое заболевание у каждого пациента индивидуально, и наличие геномного взгляда на эти различия увеличивает наше понимание рака и открывает варианты лечения для пациентов. Это исследование предлагает дополнительные возможности для использования слияний генов в качестве терапевтических биомаркеров и стратификации пациентов на клинические испытания, потенциально предлагая более целенаправленные и эффективные клинические исследования.»
Сотрудничество между исследователями в Sanger, EMBL-EBI и GSK, партнерами Open Targets, укрепляет перевод этих результатов исследований в новые методы лечения.
Это исследование способствует созданию Карты Закономерности Рака — свода правил для точного лечения рака в будущем.
Источник: Wellcome Trust Sanger Institute